Fyodor I mất năm 1598 mà không có con thừa kế. Được sự ủng hộ mạnh từ Giáo trưởng Job và những người thân cận, Godunov thuyết phục Zemsky Sobor (quốc hội) cho mình lên ngôi Sa hoàng. Sau nhiều ngày họp căng thẳng, cuối cùng Quốc hội quyết định bầu Godunov làm Sa hoàng Nga. Ngày 1/9/1598, Godunov chính thức trở thành Sa hoàng Nga.

Lên ngôi Sa hoàng Nga, Boris Godunov lập ra chính sách đối ngoại mới. Là người hướng ngoại, ông nhận ra sự cần thiết của Nga để bắt kịp với sự tiến bộ trí tuệ của phương Tây và đã làm hết sức mình để mang lại cải cách giáo dục và xã hội. Godunov cho phép người nước ngoài vào dạy học ở Nga trên quy mô lớn và cử sinh viên Nga đi du học ở nước ngoài, cho phép các nhà thờ Tin lành được xây dựng ở Nga. Sau Chiến tranh Nga-Thụy Điển (1590–1595), ông thực hiện chính sách để mở đường ra biển Baltic, giành được Livonia thông qua đàm phán ngoại giao. Ông thiết lập quan hệ vững với vua Thụy Điển Sigismund III Vasa, có ý muốn cưới một công chúa Thụy Điển để làm tăng uy thế và quyền lực của mình. Về sau, ông từ chối đặt quan hệ ngoại giao với khối thịnh vương chung Ba Lan - Litva vào năm 1600 bởi phái bộ ngoại giao do Lew Sapieha dẫn đầu từ Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva.

Godunov qua đời sau một thời gian này chống chọi với căn bệnh đột quỵ vào tháng 4/1605. Con trai ông ta, Fyodor II lên ngôi được vài tháng thì bị sát hại cùng với mẹ mình bởi những người chống đối Godunov vào tháng 10/1605. Hai người con khác là Ivan (chết trẻ) và Xenia (bị buộc phải đi tu sau khi chồng mới cưới bất ngờ qua đời bất ngờ năm 1602). Gia đình Godunov được chôn chung trong nhà thờ thánh Sergius Lavra.